嗅觉丧失等神经系统并发症是新冠肺炎最常见且持续时间最长的症状之一；然而，SARS-CoV-2感染导致感觉神经元损伤的机制尚不明确。我们发现，SARS-CoV-2可通过上调ACE2直接感染嗅觉感觉神经元，并刺激基底干细胞增殖，该结论在人诱导多能干细胞来源的感觉神经元中得到证实，并在金黄仓鼠模型中获得验证。活病毒或其S1刺突蛋白暴露可诱导TRPV1通道从细胞核重新分布至质膜，进而引发轴突变性。单核RNA测序显示，胞吐作用与跨膜转运通路被激活，而轴突导向网络则遭到破坏。药理学上使用辣椒素阻断剂capsazepine抑制TRPV1，可减轻神经元损伤并维持轴突完整性。上述结果表明，TRPV1激活是SARS-CoV-2所致嗅觉上皮神经退行性变的核心中介环节，并提示TRPV1拮抗有望成为治疗新冠肺炎相关嗅觉丧失的一种有前景的治疗策略。
图形摘要
研究者采用了人iPSC来源的感觉神经元（模拟人类嗅觉神经元）和金黄叙利亚仓鼠模型（模拟感染过程），并结合了10x单细胞核测序（snRNA-seq）、免疫荧光染色、病毒示踪等多种技术来揭秘新冠病毒如何导致嗅觉丧失。
其中，10x单细胞测序发挥了不可替代的作用。研究团队利用该技术对感染BA.5病毒前后的神经元群体进行了高分辨率的转录组分析，从而在单细胞水平上捕捉到了病毒感染引起的细微但关键的变化。
1. 绘制神经元“地图”，锁定易感细胞类型
首先，研究团队利用10x单细胞测序对分化得到的感觉神经元群体进行了UMAP降维分析。结果显示，这群细胞具有高度的异质性，包含伤害感受器、机械感受器、三叉神经元、嗅神经元等多种亚型。其中，TRPV1（一种与疼痛和温度感知相关的离子通道）在伤害感受器和嗅神经元中高表达。这为后续发现病毒靶向这些细胞提供了基础。
图 诱导多能干细胞来源的感觉神经元的生成与表征
2. 揭示病毒感染后的“分子指纹”
将感染BA.5病毒与未感染的神经元进行单细胞转录组比较后，最显著的发现是：病毒感染导致感觉神经元比例明显下降，而星形胶质细胞等非神经元细胞受影响较小。这说明病毒对神经元具有特定的攻击性。
图 snRNA-seq揭示感觉神经元对BA.5病毒暴露的反应
更关键的是，GO富集分析显示，感染后神经元中“主动跨膜转运蛋白活性”和“病毒受体活性”相关分子功能显著上调。而KEGG通路分析则进一步揭示，轴突导向通路、多巴胺能突触、谷氨酸能突触以及TRP通道的炎症调节通路发生了显著改变。其中，“轴突导向通路”的异常直接指向了神经元突起（轴突和树突）的损伤，这与临床上嗅觉信号传导受阻高度吻合。
3. 发现关键的“转运机器”被激活
通过热图分析，10x单细胞测序还发现，病毒感染后调控性胞吐途径相关的基因表达显著增加，包括Sec61复合物、内质网膜蛋白复合物（EMC）、棕榈酰转移酶（ZDHHC家族）和信号序列受体（SSR）复合物。这些分子都是细胞内负责将蛋白质从内质网运输到细胞膜的重要“机器”。它们的激活，恰好印证了研究者的另一项发现：病毒刺激后，TRPV1通道蛋白大量从细胞核向细胞膜转运，从而被激活，最终导致轴突变性。
图 基因表达热图显示，BA.5暴露可上调胞吐作用通路
通俗地讲：单细胞测序就像一个高倍显微镜，让研究者看到了病毒感染后每个神经元内部的“求救信号”。它告诉我们，病毒不仅减少了健康神经元的数量，还强行启动了细胞内的“运输流水线”，把过多的TRPV1通道蛋白运到细胞表面，这些通道的异常活跃最终导致了神经纤维的断裂和退化。
结合10x单细胞测序和其他实验，本研究得出以下核心结论：
新冠病毒BA.5可直接感染嗅觉神经元和基底干细胞，在细胞模型和仓鼠模型中均得到验证。
病毒通过其S1蛋白上调ACE2受体，并驱动TRPV1通道从细胞核向细胞膜转运，导致通道异常激活。
TRPV1的过度激活会破坏细胞骨架，引起轴突退行性变——这正是嗅觉信号无法传递到大脑的根本原因。
使用TRPV1抑制剂capsazepine（辣椒平），或者感染减毒的Del-FCS突变株病毒，均可显著减轻轴突损伤，保护神经元网络结构。
简而言之，本研究首次阐明了一条清晰的病理通路：新冠病毒 → TRPV1异常激活 → 轴突变性 → 嗅觉丧失。并且证明了抑制TRPV1可以有效阻断这一过程。
客户致谢
云准科技（AccuraMed）很荣幸参与了本研究的10x 单细胞测序分析工作，文章的致谢部分表达了对云准科技及团队成员廖超超和马斯迪的诚挚感谢，这不仅是对云准科技专业服务与技术能力的高度认可，更是客户给予的珍贵信任。在此，我们衷心感谢客户的信赖，同时热烈祝贺文章成功发表！未来，云准科技也将继续秉持专业精神，为科研助力 。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.isci.2026.116098
文案：靳姣姣
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