【客户文章】从“代谢轨迹”到“蛋白波动”：CMCS两项20年纵向组学研究如何重绘疾病与衰老的早期图谱 （二）

CMCS近期发表于 Circulation Research 和 Nature Health 的两项研究，分别从代谢组和蛋白质组回答了这两个问题。前者聚焦“心衰发生前20年，代谢物如何变化”；后者进一步追问“血液蛋白在20年里哪些稳定、哪些波动，以及偏离个人基线意味着什么”。

把两篇文章放在一起看，得到的并不是两个彼此孤立的生物标志物清单，而是一套更接近临床真实需求的框架：以稳定分子建立个人基线，以动态分子捕捉病理偏移，并将二者放在疾病发生的时间轴上进行解释。

在784种代谢物中，最终有23种在多重校正后与心衰风险显著相关：

• 20种与风险升高相关，3种与风险降低相关；

• 23种中有9种此前尚未被报道与心衰相关；

• 相关分子主要涉及“核苷酸、氨基酸、脂肪酰基和甘油磷脂”等类别；

• 多数信号与NT-proBNP、心肌肌钙蛋白T及传统心衰危险因素方向一致。

这说明心衰相关代谢变化并非单个分子的“孤立异常”，而更像是能量利用、氧化应激、炎症和血管舒张等多个系统同时重排的结果。

面阐释心力衰竭渐进性代谢重塑机制。

图1.纵向代谢组筛选与心力衰竭风险关联代谢物分析框架及结果

1. 相对稳定型：20年内总体保持稳定；

2. 晚期上升型：在随访后期出现明显升高；

3. 先升后降型：早期上升，随后下降；

4. 持续下降型：随时间逐步降低。

值得关注的是，23个经过严格统计学筛选的代谢物主要集中在“相对稳定型”和“先升后降型”。这带来一个重要认识：风险相关并不等于一定呈线性上升。某些有害代谢状态可能长期维持在异常水平，另一些则可能反映代偿失败后出现的下降。

其中，正向风险相关的代谢物总体更稳定或升高，而与风险负相关的代谢物，尤其部分甘油磷脂，则更倾向于持续下降。作者将其解释为可能存在“代谢储备”逐渐耗竭：保护性脂质环境和代谢弹性随着年龄及疾病负担增加而减弱。

图2. 心力衰竭相关代谢物 20 年动态轨迹聚类、大类分布与通路富集

例如，L-犬尿氨酸和犬尿氨酸的差异可在心衰诊断前约17–19年观察到。由于色氨酸代谢与肠道微生物密切相关，这一现象提示“肠道微生物-代谢物-心脏”轴可能参与心衰的远期发生过程。但需要强调：该研究是前瞻性关联研究，并不能据此证明某一代谢物已经构成因果链条。

换句话说，心衰的临床诊断可能只是疾病轨迹中较晚的一个节点。真正适合干预的窗口，可能早在出现明显症状、BNP升高或影像学异常之前就已经打开。

图3. 心力衰竭临床发病前 20 年核心代谢标志物时序分化特征

• 高血压人群：更多涉及氨基酸和脂肪酰基，指向心肌能量代谢压力及血管舒张反应异常；

• 超重/肥胖人群：更突出脂毒性和氧化应激，同时可见脂质相关通路变化；

• 糖代谢异常人群：更多涉及炎症、葡萄糖毒性及胆汁酸代谢等机制。

这类异质性解释了为什么同一种“预防心衰”的策略，在不同患者中的效果可能并不相同。未来的精准预防不能只问“有没有心衰风险”，还应继续追问：风险由哪一条代谢路径驱动？

图4.高血压、肥胖、糖代谢异常人群心力衰竭代谢谱异质性对比

研究的关键发现是：

血液蛋白的长期稳定性并不是“整体都稳定”或“整体都不稳定”，而是呈现从高度稳定到高度波动的连续谱。

这一区分非常重要。一个横断面上与疾病相关的蛋白，可能是长期风险特征，也可能只是抽血时恰好处于炎症、组织损伤或急性应激状态。若不考虑时间稳定性，就很难判断它能否用于长期风险分层或临床监测。

图5. 不同时间尺度、年龄和性别亚组中PHI图谱

高PHI蛋白更倾向于受到遗传因素强烈调控，并富集于循环、免疫调节等需要持续稳态控制的生理功能。研究同时观察到，长期环境和生活方式暴露也会强化个体化的蛋白水平。

因此，一个人的血液蛋白“底色”可能由三部分共同构成：

• 遗传决定的长期倾向；

• 持续累积的环境和生活方式影响；

• 当前疾病或组织损伤造成的偏离。

这让蛋白质组从“疾病标志物列表”转向“个人化稳态监测系统”成为可能。

图6. PHI与遗传方差、pQTL和长期暴露因素关系

研究还区分了“终身稳定型”和“状态波动型”风险标志物：

• Lipoprotein(a)，LPA：PHI约0.84，长期排名非常稳定，支持其作为相对持久的心血管风险特征；

• GDF15：在不同检测平台上均显示较好的稳定性，更接近可重复的长期风险信号；

• GFAP和NEFL：稳定性更低，且受检测平台影响较大，提示其更适合在验证平台一致的前提下进行动态监测，而不宜简单依据单次检测推断终身风险。

这个结果也提醒我们：生物标志物的临床价值不仅取决于它与疾病的关联强度，还取决于其时间稳定性、检测平台一致性以及适用场景。

图7. 稳定/波动风险标志物

在高PHI蛋白中，21种蛋白的这种偏离与全因死亡独立相关；进一步分析还发现，某些偏离与冠心病和心衰发生相关。与单纯比较“这个人的数值是否超过人群参考范围”相比，个人化偏离回答的是另一个更贴近临床的问题：

这个人的分子稳态，是否正在偏离他/她自己的长期轨道？

这可能是早期发现生理稳态破坏的重要方向。一个绝对值仍在“正常范围”内的蛋白，如果相对于个人历史基线已经发生持续偏移，也许比一次性超过群体阈值更值得关注。

图8. 个体化蛋白质组偏离与死亡风险

•代谢组更像是疾病过程中的“即时燃料和中间产物读数”，擅长捕捉能量代谢、脂质代谢、氧化应激及炎症相关的动态改变；

• 蛋白质组则既包含稳定的个体特征，也包含组织损伤和系统性应激的状态信号，能够帮助区分“长期风险底色”和“近期稳态破坏”。

如果只看代谢物，容易把长期稳定的个体差异和疾病进展混在一起；如果只看蛋白质，可能知道系统出现了偏离，却不一定能直接定位能量供应、脂质处理或糖代谢等具体代谢环节。

二者结合后，检测逻辑可以变成：

1. 用高PHI蛋白建立个体长期基线；

2. 用代谢物轨迹判断是否存在持续的心衰前代谢重塑；

3. 用低PHI或状态敏感蛋白识别近期组织损伤、炎症或器官应激；

4. 将这些信号与高血压、肥胖、糖代谢异常等临床表型对应起来；

5. 根据“风险底色+当前偏离+代谢路径”制定个体化干预。

融合两项研究后，一个重要的临床设计原则浮现出来：不要把所有标志物都当成同一种东西。

• 高稳定性蛋白适合用于长期风险分层、遗传/生活方式背景识别和一次性或低频检测；

• 持续改变的代谢物适合用于识别疾病前轨迹和干预反应；

•高波动蛋白适合用于状态监测，但必须依赖重复测量和平台验证；

• 个人基线偏离可能比群体阈值更适合作为早期稳态破坏指标。

对于心衰预防而言，理想的模型不应只是输出一个“高风险/低风险”标签，而应说明：风险是由稳定的遗传-代谢倾向驱动，还是由近期的系统性偏离驱动；是以脂毒性为主，还是以糖毒性、炎症或能量代谢障碍为主。

• 代谢组研究中的关联是否具有充分的因果证据？

• 23种代谢物能否在不同地区、不同检测平台和不同人群中稳定复现？

• 个人化蛋白偏离的阈值如何定义，多久复测一次最合适？

• 这些分子信号能否在现有临床风险评分基础上带来足够的净获益？

• 发现早期风险后，什么干预能够真正改变结局？

因此，现阶段这些研究为早期风险分层、机制研究和未来动态监测提供了重要依据，而不是已经建立了可直接用于普通人群筛查的成熟检测方案。

代谢组研究告诉我们，心衰相关的代谢重塑可能在临床诊断前15–20年就已开始；蛋白质组研究则告诉我们，真正有价值的信号需要放回个体自己的时间轴中理解——有些蛋白是稳定的“人生底色”，有些蛋白则是身体正在发出的“状态报警”。

因此，未来的精准预防可能不再只问：某项指标是否超过正常值？ 而会进一步问：

• 它相对于这个人的长期基线是否发生偏离？

• 这种偏离是短暂波动，还是持续轨迹？

• 它对应哪一条代谢和病理生理通路？

• 现在是否仍处于可以改变疾病走向的窗口？

从“单次检测”走向“长期轨迹”，从“群体阈值”走向“个人基线”，再从“风险预测”走向“机制导向的干预”，这或许正是CMCS纵向组学研究为心血管精准医学提供的最重要启示。

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