近日，广州国家实验室边英杰研究员与中山大学黄朝峰教授团队合作，在《Advanced Science》上发表了一项重磅研究成果。他们发现，趋化因子CCL3与白细胞介素7（IL-7） 的协同作用，能够显著增强CAR-T细胞在实体瘤中的浸润、存活和记忆分化能力，同时重塑肿瘤微环境，激活内源性抗肿瘤免疫应答。这一策略不依赖肿瘤类型、靶点或预处理方案，为实体瘤CAR-T治疗提供了全新思路。
文章题目：CCL3 and IL-7 Synergistically Enhance CAR-T Efficacy in Solid Tumors
文章期刊：Advanced Science
影响因子：14.1
发表时间：2026年6月
发表单位：广州国家实验室边英杰研究员与中山大学黄朝峰教授团队
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靶点筛选阶段：利用公共单细胞测序和 TCGA 数据库，系统比较 45 种趋化因子与 T 细胞杀伤特征的相关性，锁定 CCL3 为首要候选。
单因子验证阶段：构建 CCL3-CAR-T，分别从体外共培养和体内荷瘤模型两个层面评估其抗肿瘤效果与局限性。
协同策略构建阶段：设计 3P7-CAR-T 三联载体（CAR + CCL3 + IL-7），以空载 CAR-T、单 CCL3、单 IL-7 为对照，通过体外功能实验验证协同增效。
广谱性验证阶段：在结肠癌、肺癌、乳腺癌及人源异种移植等多种模型中评估疗效，并设立环磷酰胺预处理与否、靶点替换（CD19）、共刺激域替换（CD27/CD28）等条件对照，检验策略普适性。
机制与长期保护阶段：通过批量及单细胞转录组测序解析记忆分化与微环境重塑机制；通过再次挑战实验验证长期免疫记忆建立。
研究团队首先定义了T细胞杀伤基因特征（TCKsig），包含CD8A及多种效应分子。通过分析人肺癌单细胞测序数据，他们发现CCL3与TCKsig的关联性最强，且这一关联在32种TCGA实体瘤类型中均显著存在，包括免疫“冷”肿瘤（如胶质母细胞瘤、胰腺导管腺癌）。
进一步分析显示，肿瘤中的髓系细胞（巨噬细胞、树突状细胞）CCL3分泌显著低于外周血，提示内源性CCL3不足是CAR-T疗效受限的原因之一。于是团队构建了CCL3过表达CAR-T细胞，发现其确实增强了T细胞浸润和效应因子分泌，但肿瘤内CAR-T凋亡率反而升高，抗凋亡能力也被削弱，说明CCL3单用无法维持CAR-T细胞持久的抗肿瘤活性。
图1 CCL3 与 T 细胞杀伤作用及 CAR-T 抗肿瘤疗效密切相关
2.CCL3 + IL-7协同增强CAR-T抗肿瘤活性
鉴于IL-7已被证实是调控T细胞存活与稳态的核心因子，团队构建了共表达CAR、CCL3和IL-7的三联载体（3P7-CAR-T）。体外实验显示：
3P7-CAR-T的存活率显著高于单用CCL3或单用IL-7；
IFN-γ、TNF-α、颗粒酶B的表达显著上调；
PD-1、TIM-3、LAG-3等细胞耗竭标志物明显下降。
图2 CCL3 + IL-7联合表达CAR-T细胞在体内外均能有效杀灭肿瘤
在多种小鼠模型（结肠癌MC38-Trop2、肺癌LLC-Trop2、乳腺癌4T1-Trop2）及人源异种移植模型（Colo-205）中，3P7-CAR-T均实现了显著肿瘤抑制和生存期延长。更重要的是，这种协同效应不依赖肿瘤类型、靶抗原特异性、清淋状态以及胞内信号结构域等因素。
图3 CCL3 + IL-7联合表达CAR-T细胞具有内在抗肿瘤能力
3.CCL3 + IL-7驱动记忆T细胞分化，建立长期免疫记忆
单细胞测序和流式分析显示，3P7-CAR-T治疗可显著扩增肿瘤内源性T细胞，增加CD4⁺/CD8⁺记忆亚群比例，增强记忆功能，并上调Trm相关转录因子（RUNX3、Blimp-1、Itgae）及表面标志CD69⁺CD103⁺，提示CAR-T治疗诱导了组织驻留记忆T细胞反应。
图4 CCL3与IL-7协同促进记忆 T 细胞的分化
体内实验表明，3P7-CAR-T治疗能长期提高肿瘤浸润CAR-T和内源性T细胞中中央记忆T细胞（Tcm）的比例。初次完全缓解的小鼠在110天后再次接种10倍量MC38-Trop2或MC38肿瘤时，均能完全抑制；300天后仍能抵御表达或不表达Trop2的B16黑色素瘤攻击，证明该疗法驱CAR-T细胞及内源性T细胞向中央记忆T细胞（Tcm）表型分化并驻留于组织，从而保持长期抗肿瘤效应。
图5 CCL3 + IL-7 CAR-T细胞预防肿瘤复发
4.3P7-CAR-T重塑肿瘤微环境，激活抗原提呈和T细胞启动
单细胞测序显示，3P7-CAR-T治疗后，肿瘤内髓系细胞亚群发生显著变化：
M1型巨噬细胞比例增加，M2型下降；
CD103⁺迁移性树突状细胞（cDC1） 显著增多；
抗原呈递与T细胞活化通路显著富集；
MHC-TCR相互作用及CD80/86-CD28共刺激信号显著增强。
这些变化意味着肿瘤微环境从“免疫抑制”转向“免疫激活”，增强了内源性T细胞的启动和扩增。进一步动物实验表明：IL-7主要促进T细胞记忆分化，而CCL3主要促进cDC1浸润和M1巨噬细胞极化，二者互补，协同重塑整个免疫微环境。
图6 3P7-CAR-T重塑肿瘤免疫微环境
本研究揭示了一条双管齐下的CAR-T增强策略：
CCL3——负责“导航”，吸引CAR-T和免疫细胞进入肿瘤，并促进树突状细胞成熟和巨噬细胞促炎极化；
IL-7——负责“续航”，维持CAR-T存活，促进中央记忆T细胞分化，建立长期免疫保护。
二者协同，不仅增强了CAR-T本身的抗肿瘤活性，还逆转了肿瘤微环境的免疫抑制，并激发了内源性、广谱的抗肿瘤T细胞应答，有效防止抗原逃逸和复发。该策略具有普适性——不依赖特定肿瘤类型、靶点或预处理方案，为实体瘤CAR-T治疗的临床转化提供了强有力的候选方案。
参考文献：Chen H, Luo X, Gao H, et al. CCL3 and IL-7 Synergistically Enhance CAR-T Efficacy in Solid Tumors. Advanced Science, 2026. DOI: 10.1002/advs.202507593
文案：童一宇
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