【白皮书】血清蛋白靶标测定可作为一种非酒精性脂肪性肝炎(NASH) 的非侵入性检测方法
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目前对于NASH的诊断和预后手段仍是通过不可靠的侵入性手术
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种影响着全球25％人口的肝脏疾病1。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种侵袭性的NAFLD, 预计到2030年患病人数将呈指数级增长2。NASH病症的特点是肝脂肪变性并伴有肝细胞损伤和炎症。NASH可能会导致包括肝纤维化和发展为肝硬化（永久性肝瘢痕化）、肝癌和类似过量饮酒造成的肝功能衰竭。NASH的一个主要特征是肝脏中脂肪的过度积累3，虽然NAFLD的确切病因仍不清楚，但脂质代谢途径、肥胖、Ⅱ型糖尿病和遗传易感性位点已被认为是潜在的促成因素4。
诊断NAFLD和NASH患病的严重程度一般依靠肝活检的方法。虽然通过肝脏的组织检查可以精确诊断，但也会有腹部不适和出血的风险，如果只检查一小部分肝组织，可能无法提供准确的诊断。
NAFLD诊断和预后的非侵入性技术包括影像学检测以及测量丙氨酸氨基转移酶 （ALT）和谷草转氨酶（AST）的方法。然而，ALT和AST的测量并不够灵敏或特异，非侵入性成像的方式不够准确，就不足以区分脂肪变性或纤维化的进展阶段6。因此，我们更需要一种安全、可靠、非侵入性诊断方法7,8。
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蛋白质组学技术可作为一种非侵入诊断和检测NASH的方法
不同的NASH肝脏病理区域表现出不同的蛋白质特征3,4,7,8, 虽然—种蛋白并不足以判定是否患有NASH, 但可以结合多种血液生物标志物以提高诊断的准确性8。因此，蛋白质组学技术有望鉴别出不同NASH病理区域的蛋白质特征。
基于蛋白质组学技术，对NASH和其他疾病进行检测，需要一种能测定多种生物标志物， 并同时保持灵敏性和特异性的方法。为此，利用SomaScan® Assay在大动态范围中，准确和特异性地识别大量的蛋白生物标志物，将展现出广阔的前景。
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使用Soma Scan Assay来鉴定和表征NASH
2017年在Scientific Reports上发表的一项研究中，Wood等人10利用SomaScan Assay来鉴定肥胖体质NASH易感人群的生物标志物。这项研究涉及576名极端肥胖的成人，随机分为发现队列和验证队列。发现队列(n=443)用于鉴定与脂肪变性相关的血清蛋白生物标志物。验证队列(n=133)用于检测所鉴定的血清蛋白生物标志物是否能可靠地预测脂肪变性。
使用SomaScan Assay，Wood等人研究了1129个血清蛋白(LOQ=0.3p M,%CV值为～5%）。通过多重分析，作者鉴定出8个与NASH相关的蛋白(3个正相关，5个负相关）。利用这8个生物标记物，Wood等人建立了一个预测脂肪变性的模型。
除了基于蛋白质组学的方法外，作者还根据PNLPA3基因中单核苷酸多态性的存在对参与者进行了分层，PNLPA3是一种特征明确与脂肪变性相关的遗传风险因素，并且作者还评估了19个与肝脏脂肪积累相关的已知表型变量的表型分类。
在发现队列中，Wood等人通过数学建模发现，利用SomaScan Assay蛋白质组学方法得到与脂肪变性的相关性(0.913 AUC)，要高于基因组(0.596 AUC)或表型分类器(0.886 AUC)。基于蛋白质组学的方法也是验证队列中最佳的NASH预测方法。最后，将所有的三种方法（基因组、表型和蛋白质组学）结合虽然产生了最高的预测数值，但单独的蛋白质组学方法比基因组与表型方法相结合要更强大。
在特定疾病背景下，SomaScan Assay技术为NASH易感性的研究提供了有用的信息，但Williams等人11最近—项涉及8566名参与者的概念验证研究表明，在与疾病背景无关的情况下，使用SomaScan Assay测定血浆蛋白水平，也能可靠地预测多个队列的肝脂肪累积。与Wood等人采用的实验设计相似，Williams及其同事检测了大约5000种不同的蛋白质，开发了一个基于蛋白质水平预测脂肪变性的模型，并使用—组参与者验证了这个模型。作者观察到与可用的最佳临床模型相比，通过SomaScan Assay测定蛋白质水平的方法能更准确地预测肝脂肪积累11。综上所述，利用SomaScan Assay来测定循环蛋白水平有助于诊断和预测脂肪变性的存在或易感性。
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SomaScan Assay与NASH研究的未来
Wood等人10和Williams等人11的研究表明，SomaScan Assay能可靠地用于非侵入性诊断、预测和检测NAFLD。未来的研究将有助于确定SomaScan Assay技术能否用于测定干预过程中NASH相关蛋白水平的变化，或预测干预疗法在特定患者亚群中的成功性。涉及基因多样性、多民族人群的其他研究，也将提供关于肝脂肪变性相关种族特异性蛋白特征的更全面的信息。针对单个NASH活检成分（脂肪变性、炎症、膨胀、纤维化）的诊断方法目前还在开发中，不久将可以通过SomaLogic公司获得相关信息。
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